甲氨蝶呤片说明书(一文了解甲氨蝶呤用于类风湿关节炎的 4 个要点)

甲氨蝶呤片说明书
甲氨蝶呤具有广谱抗肿瘤活性,也应用于类风湿关节炎(RA)及银屑病等疾病。

早在 20 世纪 80 年代,就有四项设计良好、采用盲法的安慰剂对照的临床试验证实甲氨蝶呤在 RA 短期治疗中的疗效。1988 年,FDA 批准甲氨蝶呤治疗 RA。

此外,目前尚无试验能证明其他改善病情抗风湿药(DMARDs)优于甲氨蝶呤。

越来越多的证据表明,多数 DMARDs 短期有效,但并不能持久,只有少数患者在 3 年之后还能继续用这些药,而甲氨蝶呤的应用看起来最持久,且在 DMARDs 联合治疗中,甲氨蝶呤是不可或缺的重要一环。

甲氨蝶呤是类风湿关节炎的锚定药

1. 2018 中国类风湿关节炎诊疗指南推荐 RA 患者一经确诊,应尽早开始传统合成 DMARDs 治疗。

甲氨蝶呤每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用,故在治疗类风湿关节炎时多采用每周一次给药。常用剂量是 7.5-15 mg 每周,个别重症患者可酌情加大剂量。

给药途径包括口服、肌注、静注。3-4 周主观症状即开始减轻,4-8 周内滑膜炎的客观体征改善,3-4 个月内可获得最大疗效,可降低血沉,改善骨侵袭。

2. 与阿达木单抗联用。

2018 中国类风湿关节炎诊疗指南推荐当单一传统合成 DMARDs 治疗未达标时,可联合一种生物制剂 DMARDs 进行治疗。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂是目前证据较为充分,应用较为广泛的治疗 RA 的生物制剂 DMARDs。

阿达木单抗是首个全人源 TNF-α 抑制剂,与甲氨蝶呤联合使用时,产生的抗体较低。不使用甲氨蝶呤会造成抗体形成增加,加快清除,减少阿达木单抗疗效。
是否需要联合叶酸?

一方面含有叶酸或其衍生物的维生素制品可能降低甲氨蝶呤的疗效,所以不能同时给予。另一方面,叶酸缺乏状态可能增加甲氨蝶呤的毒性。某些甲氨蝶呤的毒副反应如口腔炎、恶心、骨髓抑制为剂量依赖性,可能与叶酸缺乏有关。

2018 中国类风湿关节炎诊疗指南一项系统评价显示,甲氨蝶呤治疗期间补充叶酸(剂量可考虑每周 5 mg)可减少胃肠道副作用、肝功能损害等不良反应。

这 5 类人应禁用甲氨蝶呤

1. 孕妇及哺乳期妇女

长期服用甲氨蝶呤,有致突变性、致畸性和致癌性,可导致女性月经失调、闭经和男性精子减少或精子发生缺陷,可引起流产、畸胎。配偶任意一方在接受和结束甲氨蝶呤治疗后至少 6 个月内应该采取适当的措施避孕。同时,妊娠之前即开始补充叶酸也极为必要,甲氨蝶呤还可以从乳汁排出,哺乳期妇女禁止使用。

2.有严重肝功能的患者

甲氨蝶呤可能有肝肾毒性,特别是在长时间治疗的情况下。曾报道有肝萎缩、肝坏死、肝硬化、脂肪变性和门静脉周围纤维化。这些反应可以在没有胃肠道或血液学毒性的预兆下发生,所以必须在治疗开始前评估肝功能,并且在治疗的过程中定期监测。

有酒精中毒或酒精性肝病的患者也禁用甲氨蝶呤。希望继续饮酒的患者不宜接受甲氨蝶呤治疗。

3. 有严重肾功能受损的患者

甲氨蝶呤主要由肾脏排泄。甲氨蝶呤治疗前、治疗期间及治疗后均应密切监测肾功能。肾功能损伤会导致甲氨蝶呤中毒量的累积甚至加重肾功能损伤。有肾功能损伤的患者应慎用甲氨蝶呤治疗。

4. 已存在血液系统损伤的患者,如骨髓发育不全、白细胞减少、血小板减少或贫血

RA 常累及血液系统,正细胞正色素性贫血是最常见的血液系统表现,贫血程度与关节的炎症程度相关。如出现小细胞低色素性贫血时,贫血可因病变本身或因服用非甾体抗炎药而造成胃肠道长期少量出血所致。当 RA 出现贫血等血液系统相关表现时,禁用甲氨蝶呤。

5. 其他:获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者不应使用甲氨蝶呤治疗

影响肝肾功能的药物不建议与甲氨蝶呤联用

1. 影响肝功能的药物与甲氨蝶呤合用应谨慎

来氟米特和柳氮磺吡啶也常用于类风湿关节炎的治疗,且这两类药物都有潜在肝脏毒性。由于甲氨蝶呤有肝脏毒性增加的风险,因此不建议同时使用来氟米特、柳氮磺吡啶。此外硫嘌呤与甲氨蝶呤同时给药时也应特别谨慎。

2. 影响肾功能的药物与甲氨蝶呤合用应谨慎

它们可能导致甲氨蝶呤肾清除率下降,而使得甲氨蝶呤毒性风险增高。如有机酸(如磺胺类、水杨酸类、NSAID、青霉素 G、哌拉西林、丙磺舒)能竞争性抑制肾小管分泌,从而延迟甲氨蝶呤清除。

作者:徐昊 
校对:尤璐
责任编辑:佳佳
封面图来源:站酷海洛

参考文献:
1. 甘雨舟, 李茹. 甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的跌宕历程 [J] . 中华风湿病学杂志,2018,22( 1 ): 34-35.
2. 甲氨蝶呤片说明书.
3. 甲氨蝶呤注射液说明书.
4. 中华医学会风湿病学分会. 2018中国类风湿关节炎诊疗指南 [J] . 中华内科杂志,2018,57( 4 ): 242-251.
5. 阿达木单抗注射液说明书.
6. 于孟学, 主编. 风湿科主治医生1053问(第3版).p:142.
7. 内科学(第9版).p:809.
8. 凯利风湿病学(第8版).p:935,938-939.

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